12月5日至7日，2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）在新加坡举行，会议由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办。贝达药业贝福替尼联合埃克替尼一线治疗晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌探索性研究亮相会议。本研究的主要研究者是天津医科大学总医院孟凡路教授和钟殿胜教授。

01研究背景

在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗中，靶向治疗耐药性的发展是治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键挑战[1]。有初步研究表明，同时使用第一代和第三代TKIs可能推迟耐药的发生[2,3]。贝福替尼（D-0316）是一种新型口服第三代EGFR-TKI，对EGFR敏感突变和T790M突变具有高选择性，并已在此类人群中证明了疗效[4]。因此，我们进行了这项研究，以评估贝福替尼联合埃克替尼作为一线治疗在未经治疗的EGFR突变型晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

02研究设计

这是一项前瞻性、开放标签、单臂、II期研究（ChiCTR2300072650）。符合条件的年龄≥18岁，经组织学或细胞学确诊为携带外显子19缺失突变或外显子21 L858R突变的晚期初治NSCLC患者。在治疗期间的基线、6周和12周收集连续血样，以计算循环肿瘤DNA（ctDNA）清除率。入组患者接受贝福替尼联合埃克替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝福替尼起始剂量为每日一次75mg口服，如果在6周时未完成ctDNA清除，则剂量可增加至100mg；埃克替尼的剂量为每日三次125mg口服。主要终点是6周ctDNA清除率和12个月无进展生存（PFS）率；次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存（OS）和安全性。

03研究结果

2023年8月至2024年12月，共纳入24例患者。患者的中位年龄为65.5岁（范围36.0-76.0岁），且所有患者病理分期均为IV期。其中，11例患者基线有脑转移。治疗前，18例患者的ctDNA呈阳性，6例患者的ctDNA呈阴性。

共有23例（95.83%）患者至少接受了1次肿瘤评估。客观缓解率（ORR）为86.96%，其中部分缓解（PR）20例；疾病控制率（DCR）为100%。对于11例脑转移患者，其中10例可进行颅内肿瘤疗效评估，2例达到完全缓解（CR），7例达到部分缓解（PR），颅内客观缓解率为90%。其余1例患者脑转移灶肿瘤体积较基线缩小。12个月无进展生存率（PFS）为100%。中位总生存期（OS）尚未达到。

23例患者在第6周完成了ctDNA的复查。在18例基线时ctDNA呈阳性的患者中，有13例（72.22%）转为阴性。在第6周ctDNA呈阳性的5例患者中，1例患者的ctDNA丰度从36.01%降至0.11%，另1例患者的ctDNA丰度从45.92%降至0.11%。同时，对于第6周ctDNA呈阳性的5例患者，将贝福替尼的剂量从每日一次75毫克增加到每日一次100毫克。令人瞩目的是，这5例患者在12周时均实现了ctDNA的完全清除，清除率达到100%。

5例患者（20.83%）发生治疗相关不良事件（TRAEs），4例患者（16.67%）出现了≥3级不良事件。1例患者出现2级发热和皮疹，4例患者出现3级不良事件，包括天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、呕吐、低钾血症及电解质紊乱、脑梗死和肺栓塞。

04结论

本研究初步展示了一线贝福替尼联合埃克替尼在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌中的可行性和疗效。这是首个根据血浆ctDNA是否已清除来调整TKIs剂量的临床研究。结果显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性、较高的ctDNA清除率以及良好的安全性特征。

参考文献：

1. Passaro A, et al. Nat Cancer. 2021 Apr;2(4):377-391.

2. Recondo, G., et al. Nat Rev Clin Oncol 15, 694–708 (2018).

3. Ramalingam, et al. J. Clin. Oncol. 36, 841–849 (2018).

4. Jian H, et al. The Oncologist, 2022, 27(3): 163-e213.