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《福布斯中文网》:攻克肺癌:丁列明十年磨一药
日期: 2014-12-24

来源:《福布斯中文网》

  架一副书生眼镜,说话始终带着浙江嵊州口音的丁列明,正迎来创业旅程上干劲儿最足的时刻——2011年8月12日北京人民大会堂,中国第一例小分子靶向抗癌药凯美纳(埃克替尼)在十一届人大常委会副委员长桑国卫、卫生部长陈竺、工程院院士孙燕等500多位官员和专家的见证下隆重发布。这一标志中国癌症治疗史上里程碑的创新药凯美纳,正带给丁列明和他的伙伴们一个新世界,一个更为宽阔的舞台和浩大的市场在他们面前渐次铺陈开去。

  20138月份世界最权威的医学杂志《柳叶刀》肿瘤篇(The Lancet Oncology)向世界播报了该新药的临床研究结果,成为第一个在该杂志发表临床研究的中国创制新药。而在此之前,国际最大的临床数据库Citeline发布的2012年新药研发年度报告(Pharma R & D Annual Review)中,凯美纳被列入该年度全球上市的33个新药名单中,是中国历史上第一个被国外机构认可的自主研发的创新药。

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作为回国创业的医学博士,丁列明成功了,实现了把凯美纳从实验室带到工厂的一大步;而作为企业家的丁列明正迎来创业旅程上的第二次挑战,他将构建怎样的医药王国,凯美纳将如何深耕市场?前一步他用了10年时间,后一步则在时间和空间上都充满了各种可能。

  丁列明从农村到浙江医科大学,再到美国小石城的医学博士、病理科执业医师,一直安居象牙塔,是一个极为理性平实、甚至有时“一根筋”的人。而正是这“一根筋”的执着,让他成为凯美纳整个团队的核心,带领大家熬过创新药十年的隧道期。当理想已经照进现实,他仍心有余悸,“知道难也没想到这么难,如果早知道这么难,当初可能就没有这个决心了。”他笑呵呵地说。

  2002年7月,丁列明和他的创业伙伴王印祥博士、张晓东博士做了一个重要的决定,把已初步完成实验室筛选的小分子靶向抗癌药项目带回中国开发研究。2003年1月,在杭州注册成立了浙江贝达药业有限公司,启动该新药的临床前研究。新药研发对全世界来说,都是件艰难的事,高投入、长周期、高风险,还有无数的技术困难。

  而在创新土壤薄弱的中国,更是难上加难,国内药企对新药研发都敬而远之,几乎无人问津,丁列明和王印祥就在大家质疑的目光下,开始了中国创新药的艰难之旅。从分子、细胞水平的化合物筛选到动物肿瘤模型的药效验证,从化合物放大合成到动物体内药代动力学研究和安全性评估,他们克服了无数的技术难关和障碍,终于找到一个稳定、疗效佳、安全的候选药物化合物,这一过程用去了近3年时间。

  无休止的试验,建立、推翻,再建立、再推翻,这本身就是一种极其漫长而枯燥的煎熬。丁列明和他的伙伴们经历了很多激动人心的时刻,但大多数却又被自我否定和沮丧所代替,在欣喜与沮丧的不断交织中,这个如行走在黑暗隧道中的探索最终迎来了曙光。

  在完成临床前研究后,就要向国家药管部门申请临床试验许可。在任何国家,新药的审批和上市都是一个非常严谨的过程。此时的凯美纳作为研发新药,必须按照国家药品管理要求向药监局申请临床试验许可,就算顺利的情况下也会耗时一年或更长。这对企业而言是非常难熬的一年。因为这期间,除了等待,还是等待。

  在惆怅纠结了多个夜晚后,丁列明鼓起勇气给时任浙江省委书记的习近平写了一封信。出乎他意料的是,习近平很快给了批示,要求有关部门帮助协调。上报7个月后,于2006年6月获得了临床试验的批文。

  但没有时间放松,丁列明和他的团队接着就投入到临床试验这场新的战斗中,这又是一个崭新的考验。

  凯美纳临床试验一期主要是观察药物的安全性,需要剂量爬坡。为确保受试者的安全,须从很低的剂量开始。而试验先在健康志愿者中开始。相对病人而言,健康受试者易找并便于评判,因病人有各种疾病症状,又需要其他药物治疗,干扰因素较多,出现不良反应不易区分。

  但并非每一种新药都被允许在健康志愿者身上做试验,传统的抗癌药就因毒副作用只能在肿瘤病人身上做。因凯美纳属于靶向抗癌药,只针对癌细胞作用,在动物试验中显现很好的安全性。因此,药监部门和医院的伦理委员会都同意凯美纳在健康受试者中进行一期临床试验。

  爬坡试验从很低的每天25毫克开始,50、75、100、125 毫克……逐步递升。受试者一直像没事一样,毫无异样表现。一直爬到每天1,025毫克,受施者仍没呈现任何不良反应。“这个过程持续了7-8个月,因为我们根据临床前研究和参考资料,可能治疗剂量范围在250-500毫克之间,就没有继续尝试下去,没有爬到受施者不可耐受的壮态。”丁列明说。同时,他们进行了血药浓度、半衰期、体内分布、排泄和代谢等具体数据的详细收集。

  有了安全性和药物代谢数据,就开始临床二期的疗效和治疗剂量探索,这必须在肿瘤病人身上进行。专家们根据一期研究设计了逐步递升的剂量方案: 75毫克一天三次,100毫克一天三次,125毫克一天三次……奇迹很快出现了,第一个使用的患者是一个其他肿瘤药物治疗失败的晚期肺癌病人,用后的第一个星期,他的症状明显改善,一个月后肿瘤明显缩小,开始下床如正常人一般走动。“当好消息传过来时,我们非常兴奋和激动。”丁列明说。

  在二期临床试验中,专家们把3个病人归为一组,循序入组。在75毫克剂量组,大多数病人的肿瘤得到控制,不再生长;当把剂量提高到100毫克时,有20%的病人出现肿瘤缩小,这显然是质的变化,让博士们非常兴奋。当剂量继续提升到125毫克时,有30%病人的肿瘤缩小了。最终研究专家根据药物半衰期、血药浓度等各项指标,把125毫克每天三次的剂量推荐给Ⅲ期临床研究。

  2008年底,是凯美纳三期临床试验计划开始的时候,但丁列明此时却遭遇到了前所未有的困境。经历了临床前、临床一期和二期的试验阶段,贝达运营资金已经告罄,并且此时还欠银行3,000万,再也没有有价资产抵押贷款,他们把个人账户上的股票卖了,创业同伴的住房抵押了,做完这些,也只够付银行利息。丁列明满世界找钱,但就是找不到钱,有一家美国基金本想投资,但最终因金融危机的影响而取消。

  “当时,无论是资金压力还是心理压力都非常大,现在回头看,大家都说我们的选择很英明很有魄力,但当时真是很难的……”丁列明说不下去了!

  丁列明的顾虑并非没有道理,在临床试验过程中新药失败的案例不胜枚举,一期好了,二期失败了,二期好了,三期失败了,高风险和长周期让很多投资人和创业者望而却步。

  而凯美纳临床三期试验选择的又是阳性对照双盲试验,非常严谨,也非常昂贵。从全国27家医院入选400个肺癌晚期病人,其中200个病人服用凯美纳,200个病人服用阳性对照药。临床对照药选的是阿斯利康出品的易瑞沙(吉非替尼),它是当时市场上最好的抗肺癌药,一颗550元。光买对照药就花了2,600万,而总研发费用5,000多万。在此资金危机关头,贝达所在的杭州余杭区政府雪中送碳,借款1,500万,帮贝达启动了凯美纳三期临床试验。

  从世界新药研发范围来看,即使是国际大药企,选择头对头比较也不是件容易的事。一般研究都是选择与安慰剂(淀粉做的空药片)做对照,只要该新药稍微好一点,就能凸显治疗效果。但选择和市场上已经确认的阳性药,且是市场上最好的药去比,如果出现的结果是比安慰剂要好,但比对照药差,那么新药就会处在非常尴尬的市场地位而万劫不复。

  且凯美纳临床三期试验采用的是科学双盲试验。所谓双盲,就是病人和医生都不知道病人服的是凯美纳还是对照药,当然贝达也不知道。不到最后一刻,谁也不知道结果如何。每盒药都编成了代码,而代码背后的盲底只有独立第三方-临床试验CRO公司知道。

  2010年6月15日,是丁列明终身难忘的一个日子,这是一个决定他和他的伙伴们命运的时刻。凯美纳临床三期试验结果将被揭盲,密封的盲底将由Ⅲ期临床研究的领导者孙燕院士在中国医学科学院肿瘤医院正式揭开。那一刻丁列明没有去现场,他焦急地在办公室等待,什么也没做,半欠着身子,只是盯着电话,不知命运之神将带他去何处。当电话那头传来,治疗组的疗效和安全性都优于对照组的时候,他禁不住热泪盈眶,很久很久未动,很少喝酒的他那晚和同事们去西湖边一起喝醉了。

  凯美纳临床三期结果的确令人兴奋,主要疗效指标PFS(无进展生存期)凯美纳是137天,易瑞沙是102天,凯美纳高出34%。其二,安全性更好,没有传统抗肿瘤药的不良反应,如抑制白细胞,掉头发,严重消化道不良反应等。主要不良反应为腹泻和皮疹,发生率分别是40%和18%,明显低于对照组的49%和27%。其三,凯美纳治疗窗口(可提升最大剂量空间范围)要远远高于易瑞沙,其最大耐受剂量可达625mg,每天三次,是治疗剂量的5倍,而进口药只有1-2倍。这个空间越大,意味着药物越安全,且对某些病人有更大的治疗空间。

  2010年7月,贝达药业向国家食品药品监督管理局申请凯美纳新药证书,这是一个比新药临床试验申请更为复杂和漫长的过程,不但要核查临床试验结果,还需核查新药生产的整个过程,就算没有节外生枝,往往需要一年半时间。在博士们为此犯难的时候,国家重大新药创制专项、中组部“千人计划”、科技部、卫生部等部门给予了大力的支持。 11个月后,贝达药业独立研发的创新药凯美纳获得国家食品药品监督管理局新药证书,成为中国首个具有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌创新药。

  2011年8月12日,对丁列明和贝达来说是个倍感荣耀的日子,在人民大会堂凯美纳的上市发布会上,卫生部部长陈竺高度评价,称凯美纳的成功堪比民生领域的“两弹一星”,而国家“十一五”重大新药创制科技重大专项技术总师桑国卫院士则把凯美纳的研制成功,标志为中国从仿制到创新的历史性转折。

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他们的脚步没有停止,国家药监局要求他们继续凯美纳上市以后的四期临床研究。在1年半的时间内,收集了6,000多名病人的用药数据,进一步证明凯美纳的疗效和安全性。

  本着要做中国人用得起的抗癌药的初衷,贝达与中国药促会合作,展开了后续免费用药项目,即用药六月后,凡是治疗有效的病人,后续用药免费,大大缓解了长期用药病人的经济压力。至今,已有6,000多肺癌患者获得凯美纳后续免费用药。这一数据本身就是凯美纳疗效的最佳注脚,因为这些病人大都是肺癌晚期病人,其他药物和治疗已经失败,通常生存期只有3-6个月。

  在凯美纳问世之前,在市场上的小分子靶向抗癌药就是阿斯利康的易瑞沙和罗氏制药的特罗凯(厄罗替尼),每月费用分别是16,500元和19,800元。凯美纳在靶向治疗市场的强势崛起,以每月11,800元的最优性价比,扰乱了跨国企业的阵脚。从2011年8月到2012年8月的第一个完整上市年,销售额就由零达到2.5亿元的突破,创中国新药上市第一年最高销售纪录!2012年全年销售3.12亿元,预计2013年销售5亿元。在公司所在的浙江省,凯美纳的市场占有率已达60%。

  凯美纳旗开得胜的首要原因在于它对中国病人的确切疗效和安全性,它是在中国病人中完成的所有临床研究,其研究结果完全适用所有中国病人,换句话说,是为中国病人量身定做的。专家指出药物的疗效和安全性会因人种而异,而进口药主要在外国病人身上完成,其用法用量并不一定适合中国人,事实上,很多有经验的中国医生会在实际使用中调整进口药剂量。

  另一重要原因自然是丁列明麾下的市场销售精英团队。凯美纳在业内有口皆碑,吸引了一大批同业资深的医药销售精英。如贝达的销售副总就来自罗氏的销售总监,市场副总则来自阿斯利康的原销售总监。他们又带来了很多优秀的部下,有的甚至放弃经理位置加入贝达团队,“这些都是业界高手,他们加入贝达本身就很说明问题。”丁列明说。优秀的团队吸引了世界顶尖生物制药企业安进(Amgen)的关注和兴趣,谈判半年后,2013年9月安进和贝达成立合资公司,负责销售安进即将在中国上市的另一靶向抗癌药。

  在国家重大新药创制专项的支持下,多项凯美纳的临床研究,包括针对EGFR突变和非小细胞肺癌病人的一线治疗,特殊人群的治疗方案的优化及其他肿瘤治疗的探索研究等都在有条不紊的推进中。某些领域已呈现出非常鼓舞人心的结果,意味着更多的病人可使用凯美纳治疗,其市场和销售也自然扩大。

  同时,贝达药业也在积极投入展开其他新药,特别是抗肿瘤药的研发。针对不同的靶点,寻找治疗不同肿瘤的药物,特别是针对耐药病人的治疗,丁列明说,抗肿瘤药面临的最大问题就是耐药性。癌细胞也像达尔文的“适者生存”一样,敏感细胞很快死掉,而那些具有抗药性的细胞活了下来,这时药物就失效了。而如果联合使用不同靶点的药物,就可能够改进疗效,至少减缓耐药发生。

  作为已经转型为一个企业家的丁列明来说,现在他最主要的任务已经由早期的研发转为经营管理,一是要确保凯美纳产品质量和生产的安全性,二是销售渠道的管理,“因为凯美纳的名气大了,已经有假冒药出现。”

  虽然凯美纳上市业绩耀眼,但丁列明还是面临着很多的困难,从招标、进院、推广到医保目录都令人挠头。要进院销售,前提是完成招标备案,后者因地而异,复杂而漫长。虽然凯美纳已上市2年多,但完成招标的省份不到10个,进院销售的大医院仅5%。这大大影响了凯美纳的处方使用。因有些医院明文规定不能开外购处方,即使病人拿到外购处方心里也会犯嘀咕,为什么不直接在医院里配药?

  实际上,丁列明还曾面临一条非常轻松的路。在凯美纳刚刚上市不久,就有一家世界知名制药巨头找到丁列明,愿意出2.5亿美元甚至更高价完全收购。巨额的出价,这对一直为资金屡陷困境颇为焦虑的丁列明等人来说,几乎是一个无法抵挡的诱惑。

  但是,内心的使命感让丁列明和他的伙伴们坚持了初衷。他说,我们的确非常需要钱,一路走来,深感没钱的痛苦。凯美纳上市时,我们欠了银行1.5亿,但我们不能拿凯美纳去换钱,再高的价也不能卖。像其他新药一样,抗肿瘤药一直是进口药的天下,而他一直想做中国人自己的抗癌药,让更多的中国癌症患者用得起。

  如果把凯美纳专利权卖掉,凯美纳很可能会面临两个截然不同的命运:一是外资公司可能以更高价格在中国市场进行销售;二是可能被迅速雪藏,束之高阁,外资公司则继续销售自己已有的抗肺癌药物。这两种命运无论哪一种,都是丁列明所不愿意看到的,“且不说别的,假如就这样卖掉的话,我们无颜面对一直给我们大力支持的众多专家和领导。”

  丁列明把十年磨一剑的成功归纳为产品、团队和政府与专家的支持,是几股力量加在一起有了贝达的今天。但在丁列明的大学同学、浙江大学药学院教授陈枢清看来,丁列明作为企业家角色的魄力和决心也是无法忽视的,深知创制新药艰难的他很清楚凯美纳从实验室走到药房的十年间,丁列明承担了多少令人崩溃到要放弃的时刻。

  目前贝达的研发团队中,包括丁列明自己在内,有5位博士是国家“千人计划”。

  虽然凯美纳已经被浙江省列入医保,被山东青岛列入大病救助范畴,病人只需付20%的费用,就能用上凯美纳,大大减轻了他们的经济负担。但在中国的医疗体系中,进入国家社保几乎是所有药品销售的“金字招牌”。丁列明说,凯美纳计入社保目前尚无明确的时间表,但急不得,关键取决于国家政策。

  现在全国每年新发肺癌病人有60万,且雾霾助长不断增加的趋势,凯美纳治疗的是非小细胞肺癌,而肺癌里面80%是肺小细胞癌症,可以适用的病人至少达到50万,但现在真正多少人在用呢,凯美纳加之另两种进口药,三种药加起来中国不过4万-5万人在用。凯美纳上市二年多,已有近3万人在用。

  凯美纳问世后,随着市场行情一路走俏,曾被一位医院院长一句“从不与国产药打交道”而无情赶出办公室的丁列明,成了风投眼中的“香饽饽”。2013年初贝达已经委任中金证券作为承销商做上市的准备工作。


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