近日，美国癌症研究协会（AACR）年会在美国奥兰多举行。贝达药业BPI-221351、BPI-452080、BPI-460372、BPI-472372、BPB-101多项自主研发成果精彩亮相。贝达药业资深副总裁兼首席科学家王家炳博士、副总裁兰宏博士、免疫学高级总监徐汶新博士现场参会。

△现场交流

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BPI-221351，具有血脑屏障穿透能力的IDH1/2突变双重抑制剂。

在80%以上的低至中度恶性胶质瘤和约20%的急性髓系白血病（AML）中发现存在异柠檬酸脱氢酶IDH1或IDH2的突变。虽然已有分别针对IDH1或IDH2突变的药物获批用于治疗IDH突变癌症，但现有的IDH1抑制剂不能穿过血脑屏障，而且由于长期用药后存在交叉同工酶突变引起的耐药，因此需要开发具有良好脑穿透能力的IDH1/2双重抑制剂。

BPI-221351作为一种IDH1/2双重抑制剂，在IDH1和IDH2突变蛋白中表现出良好的酶学抑制活性，并能够有效降低携带IDH1或IDH2突变肿瘤细胞中的2-HG水平。在IDH突变的小鼠移植瘤模型中，单次口服给予BPI-221351后，24小时内可将荷瘤小鼠血浆中2-HG降低至基线水平。此外，BPI-221351具有较高的血脑屏障穿透能力，有望为脑胶质瘤和其他相关癌症的治疗以及IDH单抑制剂的耐药提供了新的治疗机会。

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BPI-452080，一种针对HIF-2α的高效选择性抑制剂，用于治疗透明细胞肾细胞癌、VHL综合征和其他实体肿瘤。

肿瘤抑制因子VHL（Von Hippel-Lindau）失活导致的低氧诱导因子2α（HIF-2α）积累和HIF靶基因的高表达是透明细胞肾细胞癌（ccRCC）常见的病因之一，抑制HIF-2α成为治疗ccRCC的新方向。BPI-452080是贝达自主研发的国际领先的HIF-2α选择性抑制剂，能够特异性阻断HIF-2α与HIF-1β异二聚体的形成，抑制下游靶基因的表达，在多个裸鼠异种移植瘤模型中，口服BPI-452080可剂量依赖性的抑制肿瘤生长。

BPI-452080呈现良好的生物利用度，ADME性质和安全性。BPI-452080计划2023年初在中国开展I期临床试验，为ccRCC、VHL综合征和其他实体肿瘤提供新的治疗选择。

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BPI-460372，一种针对TEAD的选择性、小分子共价抑制剂，用于治疗携带Hippo通路异常的实体瘤。

Hippo信号通路是一条抑癌通路，通过下游的YAP/TAZ蛋白的活化，对器官发育、组织稳态和肿瘤发生起关键作用。转录因子TEAD在细胞核内与YAP/TAZ形成复合物而被激活，是Hippo信号通路主要的下游效应物。在包括间皮瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤和非小细胞肺癌等许多癌症中，容易发生Hippo通路异常，如NF2缺陷、LATS1/2突变，进而导致YAP/TAZ和TEAD的转录激活。

BPI-460372作为一种新型小分子抑制剂，可共价不可逆地结合到TEAD蛋白棕榈酰化口袋的半胱氨酸残基上，阻止TEAD的棕榈酰化，从而抑制TEAD蛋白的生物学功能。对Hippo通路异常的肿瘤, BPI-460372具有显著的细胞增殖抑制活性，且在体内外可抑制其下游靶基因CTGF的mRNA和蛋白水平的表达。在体内，BPI-460372可剂量依赖地抑制NF2缺陷或LATS1/2突变的小鼠异种移植模型的肿瘤生长。此外，BPI-460372具有较高的口服生物利用度和良好的ADME性质。BPI-460372计划于2023年初在中国开展I期临床试验，有望为携带Hippo通路异常的实体肿瘤提供新的治疗选择。

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BPI-472372，针对肿瘤免疫治疗的口服CD73小分子抑制剂。

CD73，又称为细胞外5'-核苷酸酶，主要功能是将细胞外的单磷酸腺苷转化为免疫抑制性腺苷。在肿瘤微环境中，腺苷可通过A2a/A2b受体介导信号传导，抑制先天性和适应性免疫反应，促进肿瘤免疫逃避。抑制CD73以减少腺苷的产生是一种非常有前景的癌症治疗手段。

BPI-472372是一种强效的、具有良好选择性的口服CD73小分子抑制剂。BPI-472372可显著抑制可溶性和细胞结合型CD73核苷酶活性，而对其他的核苷酶以及发挥关键生理功能的受体、离子通道等蛋白无抑制活性。在MC38同种移植瘤小鼠模型中，BPI-472372显示出良好的体内抗肿瘤作用，和PD-L1抗体联用具有很好的协同抗肿瘤作用。此外，BPI-472372表现出良好的体内外DMPK性质，在多个动物种属中具有较好的口服生物利用度和暴露量。在非临床安全性研究中，BPI-472372展现出良好的安全性和极高的耐受剂量。

综上所述，BPI-472372是一种强效、可口服的CD73小分子抑制剂，具有良好的体内外抗肿瘤效果、优异的ADME特性和广泛的治疗窗口。

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BPB-101，靶向GARP-TGF-β复合体、成熟TGF-β以及PD-L1的三功能双特异性抗体。

GARP-TGF-β信号轴是肿瘤免疫微环境中一个非常重要的免疫抑制通路，其中GARP信号轴是TGF-β释放的源泉，而TGF-β是一种重要的免疫抑制因子。在肿瘤微环境中，TGF-β可以抑制T细胞、NK细胞和树突状细胞等免疫细胞的功能，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫监视和攻击。此外，TGF-β 信号还参与了上皮间充质转化（EMT）和肿瘤血管生成等过程，并可以通过影响间质干细胞和成纤维细胞来调控肿瘤的发生和发展。

贝达药业自主研发的BPB-101是一款全新的、拥有完全自主知识产权的First-in-class (FIC)大分子新药，是具有三功能的双特异性IgG1亚型人源化抗体，可以通过特异性结合GARP/TGF-β复合体或小潜伏复合物（SLC）来阻止TGF-β的产生，并特异性中和肿瘤微环境中已存在的成熟TGF-β，从而完全消除TGF-β轴的抑制作用。此外，BPB-101中的抗PD-L1（VHH）可以阻断PD-1/PD-L1和CD80/PD-L1信号的免疫抑制作用，从而恢复和增强免疫杀伤力，抑制肿瘤生长。

综上所述，BPB-101是一种与现有的PD-(L)1/TGF-β(R)或GARP抗体类不同的广谱抗肿瘤药物，BPB-101双抗注射液可用于多种晚期实体瘤，临床前药效学研究中显示出优异的抗肿瘤活性，毒理学研究中显示出较大的安全性。BPB-101正在中国开展Ⅰ期临床研究。

免疫学高级总监徐汶新博士表示，大会学术讲座覆盖领域非常广泛，新药研究细分化、差异化、创新性明显，BPB-101项目在会场也获得了众多关注与认可，与行业专家展开了多场讨论。这是一届令人印象深刻的学术盛会，收获颇丰。

副总裁兰宏博士表示，此次学到很多最前沿的科学进展，切身看到新药领域众多新的研究成果。基于贝达的战略合作、自主研发项目和与会专家深入交流，获益匪浅。今后将继续努力，把握国际前沿，做更多更好的新项目，提高中国新药的全球竞争力。

资深副总裁兼首席科学家王家炳博士表示，今年公司所展示的5个项目广受业内关注与认可，现场开展了多次互动交流。在展示产品的同时，也感受到新药研发激烈的竞争，今后将继续努力做更多新药，让贝达更多的自研产品走向海外，拓宽国际市场，为更多患者服务。

关于AACR

美国癌症研究协会（AACR）是世界上规模最大的癌症研究会议之一，每年都会吸引来自世界各地的2万名专业人士出席会议。大会以科学的广度和卓越的声誉吸引着该领域的研究人员，促进癌症研究领域科学家之间新知识新思想的交流，为下一代研究人员提供培训机会，提高公众对癌症的认识。