近日，国际著名肿瘤学期刊《胸部肿瘤学杂志》(Journal of Thoracic Oncology, JTO）在线发表了恩沙替尼胶囊II期临床研究（BTP-42322研究）的动态循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）检测分析结果，就间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在服用恩沙替尼胶囊产生耐药的原理进行了研究，揭示了恩沙替尼治疗过程中肿瘤进化至耐药的部分机制，可以有效指导进一步的研究方向和临床治疗实践。

该研究由中山大学肿瘤防治中心主任张力教授牵头，贝达药业作为申办方，瑞普基因作为基因检测及数据分析独立承担单位共同完成，从II期注册研究中共获得了168例患者的800多个样本进行检测分析，是现在已经报道的在ALK阳性NSCLC患者中最大的动态ctDNA相关研究。

肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），NSCLC约占肺癌的85%，ALK融合基因型是NSCLC中较为常见的靶点， 现有研究数据表明，发生ＡLK重排的非小细胞肺癌患者约占所有非小细胞肺癌的３％～７％左右。针对这一靶点，国内外已经有多个产品上市，包括一代ALK抑制剂克唑替尼，二代阿来替尼、赛瑞替尼、布加替尼和三代劳拉替尼。这些药物的临床应用给患者带来了巨大的获益，但是所有上述药物在治疗一段时间后，都不可避免地产生耐药，导致疾病快速进展。因此，了解耐药机制，克服耐药，使患者能够从治疗中长期获益是临床上亟待解决的问题，也是这些年研究的重点。

既往文献报道，不同的ALK抑制剂耐药机制存在差异，旁路激活及病理类型转换是已知的耐药机制。此外，二代ALK抑制剂产生耐药以突变居多，不同的二代ALK抑制剂产生的耐药突变位点也不尽相同，G1202R是已知的共有耐药位点。此次研究通过获取患者的外周血ctDNA，采用NGS基因测序方法（212 基因检测试剂盒 瑞普基因），对前期已见文献报到的，包括ALK 激酶区突变例如: L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R、E1210K等大量耐药位点，TP53以及其它基因的突变及耐药情况进行了深入研究。

结果显示，在非ALK依赖通路上，TP53是一个重要的预后因素， TP53突变将加速耐药的发生，在基线有TP53基因突变的患者其无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）与没有发现突变的患者相比明显较短（4.2 months [95% CI, 3.9-4.6] vs 11.7 months [95% CI, 9.0-14.5], p< 0.0001），同时，TP53突变还会增加突变负荷（Mutation Burden）, 有可能对预后产生一定的影响。

对ALK依赖通路上耐药位点的检测分析结果显示，恩沙替尼在ALK通路上的主要的耐药位点为G1269A、G1202R和E1210K突变，有可能是产生耐药的原因之一，而上述突变却对其他ALK抑制剂敏感或部分敏感，这一耐药机制的阐明，提示应考虑不同ALK抑制剂在伴有ALK突变的患者中不同的用药顺序，在使用恩沙替尼耐药后，依然可以使用其他ALK抑制剂如阿来替尼、塞瑞替尼以及劳拉替尼继续进行后续治疗，给患者带来长期获益，该研究结果为恩沙替尼早期应用，如提前至一线治疗，提供了又一强有力的证据。

关于《胸部肿瘤学杂志》

《胸部肿瘤学杂志》创刊于2006年，是国际肺癌研究会（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）的官方杂志，是国际著名的肿瘤学期刊之一，专注于报道胸部肿瘤尤其是肺癌方面在预防、检测、诊断和治疗的全球最新研究进展，在学术界拥有较大的影响力，如其在2009年发表的国际肺癌新分期，2011年发表的肺腺癌病理新分类等，已经广泛应用以指导临床诊疗实践。