KRAS突变是导致多种癌症发生（如胰腺癌，非小细胞肺癌和结直肠癌）的致癌驱动因素，在所有癌症中的突变频率为20%-30%。目前已有靶向KRAS^G12C突变的药物获批并显示出临床获益。但尚未有靶向其他常见KRAS突变（如 KRAS^{G12D/G12V/G12R}等）以及另外两种RAS亚型（NRAS和HRAS）突变的药物获批上市，具有极大未满足临床需求。

BPI-572270是一种强效泛RAS抑制剂，对携带KRAS、NRAS和HRAS不同突变的多种肿瘤细胞具有强效杀伤作用，显示出纳摩尔级IC₅₀的细胞活性。BPI-572270在KRAS^G12V和KRAS^G12D的人胰腺癌异种移植小鼠模型中，低剂量每天口服给药一次可实现肿瘤消退。BPI-572270在小鼠、大鼠和比格犬中具有出色的药代动力学特性和良好的口服生物利用度。大鼠和比格犬进行的重复给药安全性评估数据初步显示BPI-572270安全性良好，进一步增强其在临床开发潜力。BPI-572270有望为携带不同RAS突变的广大实体瘤患者提供新的治疗方案。

△杭州研发中心副主任周全博士作口头报告

目前，尽管已有数款KRAS^G12C抑制剂上市，但是由于易出现耐药等原因，其疗效有限且应答持续时间较短。通过降解而非抑制KRAS蛋白有望实现持久的临床疗效。

BPI-585725是一个新的多KRAS突变（KRAS^multi）靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）分子。在细胞水平的KRAS降解实验中，BPI-585725通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）依赖机制，对KRAS G12C、G12D、G12V、G13D及野生型扩增（WT-Amp）均能展现出显著的KRAS降解能力。该化合物对多种KRAS驱动型肿瘤细胞系（包括G12X、G13D和WT-Amp）均具有很好的增殖抑制作用，在多种细胞系中的IC₅₀小于10 nM。生物化学水平靶点结合实验显示，BPI-585725对KRAS的亲和力比N/HRAS高300倍以上。在PK-59（KRAS^G12D）异源移植瘤模型中，单次静脉注射30 mg/kg BPI-585725可使药物在肿瘤组织中维持长达6天的有效浓度，并伴随持续的KRAS降解及下游DUSP6抑制效应。在该模型上每周一次给药，呈现出良好的剂量依赖性的肿瘤抑制能力。综上，BPI-585725是一款高效、高选择性KRAS^multi降解剂，具有优良的药代动力学特性，且在临床前研究中展现出良好的安全性。

目前的癌症治疗药物，如抗体、CAR-细胞，以及XDC等药物，主要是针对肿瘤相关抗原，而非肿瘤特异性抗原进行开发的。尽管这些治疗药物在一定程度上提高了靶向特异性并降低了毒性，但仍无法避免对正常信号通路的干扰和脱靶效应的发生。

为了解决这些挑战，贝达药业徐汶新博士带领贝达药业和康万达的科学家们联合开发了一种创新的肿瘤治疗策略，即抗体与溶瘤病毒的协同疗法。该方法利用转基因溶瘤病毒（V113）在肿瘤细胞表面递呈人类不表达的靶抗原（TT3），随后，用CD3/TT3双特异性抗体（BK-001）靶向该抗原（TCE平台技术）。这一组合疗法不仅改变了肿瘤微环境，并具有精准靶向性和旁观者效应，显著提高了治疗效果，为癌症患者，特别是那些对现有治疗药物耐药或无药可医的患者，提供了全新的治疗选择。

研究名称：《晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中MET扩增/过度表达状态与MCLA-129响应的相关性：1期试验的生物标志物结果》

背景：MCLA-129是一种靶向EGFR和c-MET的人源双特异性抗体，具有多种作用机制，包括抑制EGFR和c-MET信号传导、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。在这项正在进行的针对晚期非小细胞肺癌患者的MET/EGFR双特异性抗体MCLA-129的1b期研究（NCT04930432）中，我们旨在更深入地探索MCLA-129与MET扩增（METamp）或蛋白质过表达（OE）人群疗效之间的关系。

方法：符合条件的患者（≥18岁；ECOG PS 0-1；转移性或不可切除的非小细胞肺癌或其他实体瘤；EGFR或MET突变阳性）每两周接受一次静脉注射MCLA-129（1500 mg）。MET OE定义为IHC2+或IHC 3+（SP44抗体），METamp根据基因拷贝数（GCN）定义。我们使用不同的GCN截止值，旨在探索其与疗效结果的关系。

结果：在数据截止日期（2024年3月31日），在24名NSCLC患者中，6名MET IHC 2+/3+患者和18名METamp患者的疗效可评估。6名MET IHC 2+/3+患者中有4名（中位既往治疗线数：1 [0-1]）达到了确认的部分缓解（PR）（总体缓解率[ORR]: 66.6% [95% CI 22.3-95.7]），所有这4名患者都存在共突变（3名METex14跳跃和1名EGFR exon20ins）。未达到中位反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。18名METamp患者中有8名达到了确诊的PR（中位既往治疗线数：2 [1-7]）（ORR: 44.4% [95% CI 21.5-69.2]；DOR: NR [2.8-NR]；PFS: 4.8个月[2.7-9.6]）。在7名全身抗肿瘤治疗前检测到METamp的患者中，4名患者达到了确诊的PR，ORR为57.1%（95% CI 18.4-90.1），所有这4名患者都发生了共突变（2个EGFR exon20ins，1个METex14跳跃和1个L861Q）。在9名接受三代EGFR-TKI治疗的患者中，有3名患者达到了确诊的PR。不同MET临界值的患者表现出不同的ORR。

结论：MCLA-129在携带MET OE或METamp的晚期非NSCLC患者中显示出具有临床意义的抗肿瘤活性，特别是在携带共突变的患者中。高GCN似乎与METamp的晚期NSCLC患者中更好的疗效呈现相关性，表明其预后特性。